为什么耐药问题至关重要

　　网友：大三阳，服用拉米夫定耐药，目前又加了恩替卡韦，病毒也下降了一千以下，肝功能正常，比较担心，如果换恩替卡韦再耐药怎么办，现在有没有一些方法来预测?

　　贾继东：关于网友提到耐药的问题，这个问题问我就问对了。2008年2月16号在北京由中华实验和临床感染病杂志编辑部，请了国内22位优秀感染病和肝病专家，形贾了乙型肝炎病毒耐药专家共识，对目前核苷核酸类似物耐药情况做了优秀的文件，这个共识将发表在中华实验和临床感染病杂志2008年第一期上，下周就印出来，这是非常重要的文献，这个文献对我们国家慢性乙肝抗病毒治疗特别是耐药的认识和处理会起到非常重要的作用。

　　为什么耐药问题非常重要。慢性乙肝抗病毒治疗最终的目标是减少肝硬化、肝癌、肝功能失代偿，活得长一点，短期内达到这个目标是不行的，要进行长期的治疗，很多病人采用了抗病毒治疗，长期抗病毒治疗耐药的问题随之会出现，现在关注耐药的问题正逢其时。

　　关于耐药的问题，在指南里做了五个方面的阐述，包括乙型肝炎耐药的基础，乙型肝炎耐药的术语怎么说，乙型肝炎耐药的检测方法，各种不同的核苷核酸类似物耐药位点的分布，乙肝病毒耐药临床处理等。

　　抗病毒耐药的临床处理分三个层次，包括预防、预测和处理。预防很重要的，我们坚决反对表面抗原携带者和乙肝病毒携带者滥用抗病毒药，特别是年轻的病人，如果不需要进行化疗和免疫遏制剂的治疗，这些病人不应该使用核苷核酸类似物抗病毒治疗，因为抗病毒治疗以后，不仅不能够达到他治疗的目的，而且会产生非常严重的耐药的问题，这是有过教训的。我们强调抗病毒治疗，但是也反对滥用这些药物。

　　第二个层次是耐药的预测问题，知道什么样的病人耐药的比率会高或者低，这样对病人的管理就有数了。比方说病毒载量比较高的病人，以前用过口服药治疗过的病人，有肝硬化基础的病人，转氨酶水平不是很高的，稍微高一点的病人，都提示这些病人将来会产生比较高的耐药比率。男性患者，比较胖的患者，也是影响耐药非常重要的因素。为什么体重也会影响治疗的效果和耐药?我们现在所有的药物都必须在体内进行有效的代谢，如果已经发生脂肪变了，很重的脂肪变，药物的代谢势必会影响，势必影响药物转化为有效的贾份，虽然用了一定剂量的药物，但是胖的病人显得用得少，有抗病毒作用，但是不彻底。所以体重也是很重要的问题。很多人得了乙肝以后，老怕自己营养不够，其实大部分人营养是过剩的。

　　哪些检测指标可以提示耐药

　　主持人：临床上很多慢性乙肝患者都在进行治疗，这些患者平时可以做哪些监测发现耐药迹象呢?

　　贾继东：耐药的监测，我们现在强调每三个月检测HBVDNA的病毒载量。因为经过抗病毒治疗以后，HBVDNA的载量很快下降，对大部分病人下降，下降到检测不到的水平，因为检测不到了，没有办法拿到病毒的基因进行耐药分析。除了病毒的定量以外，没有别的办法。所以要规律地去做乙肝病毒DNA检测，效果比较好，DNA检测不到了，转氨酶正常了，身体感觉比较好，要规律的每三个月检测一次HBVDNA。只要发生耐药，病毒载量有一个上升，上升到原本检测不到，现在又重新检测到的时候，这个时候如果除外了服药不规律等等其他原因以外，很可能是病毒的耐药，这个时候再进行病毒耐药的基因分析就有可能了。取得了这些指标，才能知道它是什么性质。

　　耐药以后应该如何治疗?

　　主持人：耐药以后的治疗方法，是换一种药还是怎么办?

　　贾继东：使用不同的核苷核酸类似物抗病毒治疗出现耐药以后的处理是目前关注耐药的核心问题。因为拉米夫定上市比较早，在国内大概超过120万慢性乙肝患者曾经使用过拉米夫定，所以耐药是临床必须要处理的问题。拉米夫定出现耐药问题是在204和180两个位点上同时发生突变，关于它的抗病毒治疗的处理有几个原则，第一个加用阿德福韦酯，第二用两片的恩替卡韦，第三是换用干扰素，第四个可以用替比夫定或者是替比夫定和恩曲卡宾合在一起，这个是将来的问题，现在能够选择的是加用阿德福韦，用两片恩替卡韦。

　　在阿德福韦酯上市初期，如果拉米夫定耐药，两种方案是并行的，一种方案是换药的策略，一种是加药的策略。换药是拉米夫定、阿德福韦共用三个月，停掉拉米夫定，专用阿德福韦。在阿德福韦酯上市初期的时候，这种换药的策略和加药的策略效果是一样的，随着时间的延长，特别是18个月以后，事实证明加药的策略比换药的策略更好。

　　从2007年3月底4月初在京都开的亚太肝病协会的年会上，大家基本上取得一致，把换药的策略放弃掉，特别对拉米夫定耐药了，而且HBVDNA大于 10的5次方的病人使用拉米夫定和阿德福韦酯联合使用的效果是更好的。联合使用最终带来的效果是不仅提高了疗效，而且针对阿德福韦酯的耐药就是181和 206两个位点耐药的降低也是显著的。我们目前抗病毒治疗关注两方面的问题，疗效和耐药的比率。

　　关于阿德福韦酯的耐药也可以加用拉米夫定，也可以换用恩替卡韦，如果恩替卡韦耐药了，可以加用阿德福韦酯，如果替比夫定耐药了，因为耐药都是204和180两个位点，跟拉米夫定的原则都是一样的。