刘宝山大夫：

　　多发性骨髓瘤(MM)是血液系统常见的恶性肿瘤，好发于中老年人。美国2006年新增病例16570例，死亡11310例(1)。在我国随着医学诊断水平的提高和人口的老龄化，发病率也逐年增加，当前仍认为MM是一种不可治愈的疾病，诊断后传统的治疗中位生存时间大约3年，5年生存率为29%(2)。当患者对现有治疗表现为难治耐药，最终死亡，在病早期的临床症状不明显，少数患者初次诊断时病情已至中晚期，出现明显的贫血、严重的骨痛骨折、肾功能不全等，给治疗带来一定的困难并影响患者的预后。因此，深刻地认识本病的临床过程，努力提高患者的诊断水平，认真地研究合理的治疗方法，特别是近年来倡导的新药与传统药物的联合治疗、危险分层的治疗以及个体化治疗是延长生存期、减少并发症、改善预后的重要途径。

　　MM的诊断主要依据单克隆免疫球蛋白(M蛋白)增高(占93%)，骨髓浆细胞增多(占96%)和溶骨性骨质损伤(占67%)。美国国家综合癌症网络(NCCN)2007年特别推荐MM的分期系统是Durie-salmon分期和2005年制定的国际分期标准(ISS)，后者是根据β2微球蛋白和白蛋白定量，应用简便，并可以评估患者的预期生存期，已广泛应用于临床。ISS分期的局限性在于β2微球蛋白与肾功能的好坏关系密切，而白蛋白的高低与肝脏功能相关，高ISS分期患者的生存期短，肿瘤细胞的负荷重，同时也有可能是受患者肝肾功能的影响。在治疗时，应特别注意肾脏与肝脏的功能，有时需要减低剂量的化疗。MM的临床异质性由其生物学特性所决定的尤其是遗传学的改变。大约25%的患者属高危病例，具有t(4;14)(p16;q32)，t(14;16)( q32; q23),13或17染色体缺失等，生存期短，治疗反应差，常表现为难治与耐药，需要我们制定一套不同危险分层的相应治疗策略。

　　MM的初始治疗获得高质量缓解是患者长期存活的基础，治疗的反应率代表了生存率。对于高龄患者以及年轻病例中无法进行移植治疗的患者，常规的化疗是主要治疗手段，传统化疗方案美法仑+泼尼松(MP)作为一线治疗的反应率为40-60%，而完全缓解率(CR)很低，不超过5%。长春新碱+阿霉素+地塞米松(VAD)方案的反应率略高于MP方案，缓解出现时间可能较快，但缓解时间短，易发生感染。近几年许多研究者以MP方案为骨架，加入沙利度胺，组成MPT方案，明显提高了疗效;作为一线治疗的反应率达80%，CR率16%，中位总生存时间超过53个月，疗效好过自体造血**移植。MPT方案被美国NCCN于2007年作为一类推荐方案用于临床，被认为是高龄初治的MM患者的标准治疗方案。雷那利度胺(lenalidomide)是一种比沙利度胺要有效的免疫调节剂，有明显的抗MM作用，并能增强治疗方案中激素的作用，此药代替沙利度胺组成R-MP，总反应率为85.4%，CR率为17.1%。一些研究表明(3)雷那利度胺和低剂量地塞米松联合治疗初治MM的患者一年生存率是96%，总反应率达91%。低剂量地塞米松(120mg/周期)替代450mg/周期可以降低感染率和耐药发生率，明显提高生存率。蛋白酶体遏制剂硼替佐米+MP方案用于初治MM患者疗效明显，治疗第一个周期后的总反应率70%，应用7个周期后总反应率达89%，CR和接近CR(nCR)率43%，而毒副作用是可以处理的。新药沙利度胺、硼替佐米、雷那利度胺等与传统方案联合应用于初始治疗的患者，明显提高了反应率，有利于患者的长期存活。

　　复发难治MM是指通过治疗无法达到缓解，即使通过挽救治疗也反应轻微，且60天内病情进展的病例。这部分病人具有不良染色体核型，高β2微球蛋白、低血清白蛋白，临床上常见于轻链型、IgA型、不分泌型。合并肾功能不全者，髓外浆细胞浸润及浆细胞瘤、进行性骨损伤者，患者缓解时间短，中位生存时间仅6-9个月，是临床医师面临的难题。患者的治疗应特别强调个体化及新药、传统药物多药组合。临床研究表明，应用硼替佐米联合长效脂质体阿霉素，总反应率(ORR)52%，而CR/nCR17%(3)。进一步研究复发难治MM的治疗，硼替佐米与地塞米松、沙利度胺联合治疗，ORR55%，CR/nCR达16%(4);应用环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松治疗50例患者，ORR为82%，CR/nCR达12%(10)。应用沙利度胺联合地塞米松，对于复发患者仍有效。初治复发组ORR56%，3年生存率60%(18)。该方案已成为美国常用的方案之一。雷那利度胺是由沙利度胺衍生而来的一种新免疫调节剂，体外实验表明其抗MM细胞活性比沙利度胺更强。对沙利度胺耐药的患者应用雷那利度胺仍然有效(22)。美国北部研究组对171例复发难治的MM接受雷那利度胺联合地塞米松治疗ORR59%，CR达13%，而毒副反应是可以克服的。欧洲研究组也得出了相似的结论。实践证明，硼替佐米和雷那利度胺对于老年复发难治MM的治疗，安全有效，但剂量应偏小(28-30)。对于合并肾功能不全者，硼替佐米、沙利度胺均安全，疗效亦显著(31-32)，甚至可以逆转肾功能。研究还表明硼替佐米和雷那利度胺能够克服13号染色体缺乏这一预后不良因素(33-34)，硼替佐米对高水平β2微球蛋白、低血清白蛋白的患者亦有疗效(28)。复发难治MM的晚期，常出现多发的浆细胞瘤、浆细胞的浸润、进行性骨病。应用硼替佐米、雷那利度胺联合传统药物可取得较好疗效。

　　欧洲和美国2005年的治疗指南均推荐MM是自体造血**移植(ASCT)最常见的适应症。几项临床随机实验表明，与传统常规化疗相比较，大剂量化疗(HDT)联合ASCT可提高CR，无事故存活率(EFS)和总生存时间(OS)。一项对65岁以下患者应用HDT联合ASCT(4)研究表明，CR及非常好的部分缓解(VGPR)达到38%，而常规化疗仅为14%。传统化疗诱导缓解后给予HDT联合ASCT，可达到20-40%的CR，OS为4-5年(4)。然而ASCT并不能治愈本病，多数患者1-3年后复发。近年来MM患者发病呈年轻化趋势，异基因造血**移植是目前治愈MM的单独方法。而清髓性异基因造血**移植的移植相关(TRM)在100天时高于35-54%，难以广泛应用于临床。减低预处理强度(RIC)异基因移植可降低TRM，但MM复发的危险明显增加;目前有患者应用双次移植(自体/异基因)的治疗方法，在ASCT后进行RIC异基因移植的巩固治疗，以达到较好疗效。但此种治疗方法仍需进行大规模临床实践和长期随访才能得出正确疗效评价。新药沙利度胺、硼替佐米、雷那利度胺引入到HDT明显地提高了疗效，准备ASCT的患者应尽量避免用烷化剂进行诱导治疗，以便采集移植的**。VAD是传统的诱导方案，法国骨髓瘤小组的一项大规模临床研究表明应用硼替佐米联合地塞米松作为ASCT前的诱导治疗，PR以上的缓解率达82%，其中CR43%。而VADPR+CR为80%，CR为7%。随机的临床试验仍在进行中，VAD方案不再认为是标准的诱导治疗方案，MM的常规HDT是单药马法兰200mg/m2。硼替佐米和马法兰的协同作用在体内和体外的实验中已得到证实。而且两者的毒副作用不同，因此有理由将硼替佐米加入到HDT。一项35例预后差的患者纳入研究，ASCT后3个月，VGPR达63%，其中CR率31%。因此，新药纳入到HDT中进行ASCT是今后的一种治疗方向。