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帕金森病的具体发病机制是什么?

时间: 2013-03-15 16:57  来源: 求医网   编辑:

  帕金森病的具体发病机制是什么?

  乐卫东:人类对其帕金森症的研究已经有一百多年的历史。在人类认识帕金森病的历史中有几次重要的里程碑。

  早在1817年,英国医生帕金森,通过6个病人观察到这种疾病,那时被称为震颤麻痹(国内依然有一些医院、诊所这样称呼这种疾病)。

  20世纪初,德国lewy医生发现帕金森病人脑子里面有不少小体,我们叫做包涵体,也就是我们现在熟悉的Lewy小体。Lewy小体的发现被认为是一个重要里程碑。

  50-60年代,科学家发现帕金森病人脑里面如果缺少多巴胺,就会患帕金森病。从那以后,多巴胺与帕金森病被直接的联系起来。

  到80年代早期,美国加州医生William Langston等发现,这种疾病不仅在老年人中存在,在青年人身上也有。经调查后发现,这些青年在年少时就开始吸食违禁物,并自己制作违禁物吸食。在制作过程中存在一种甲苯基四氢基吡啶(MPTP)的物质,吸食后导致了帕金森病。这在当时引起了轰动,当时人们认为这是帕金森病的根源。其实,这只是一个小样本事件。后来进一步发现MPTP在单胺氧化酶的催化下形成MPTP Plus,MPTP Plus很容易与多巴胺的转运体一起进入线粒体中,线粒体如同我们体内的发电厂,它们一罢工,神经细胞就没有能量,进而破坏了神经元细胞。之前我们提到环境污染中的杀虫剂等也具有类似MPTP的结构,可以导致神经细胞的变性。不过,具体变性的机制仍在研究中。

  早期认为帕金森与遗传的关系不大,直到人们发现一对在不同环境中生活的双胞胎都患有帕金森病以后,这说明它是与遗传相关的。到80年代末,帕金森疾病遗传分析的工作就陆续的开展起来。研究过程中,研究者在3个家系里找到了α-synuclein(α-synuclein在许多神经变性疾病原因中起到决定性作用)的基因突变。到目前为止,这种突变也仅在7个家系里面找到,很少见。α-synuclein的发现说明了一部分帕金森病人是先天遗传的。另外,作为lewy小体的主要成分,这与之前的多巴胺联系起来就显得很重要,现在将黑质多巴胺能神经元缺失和lewy小体的形成被认为是帕金森病的重要特征。至今已发现至少16个基因缺陷与帕金森病有关。

  最近5-6年,德国braak教授做了几百个帕金森病患者的大脑切片,他发现这个疾病最原始的发病点其实不在中脑。他在肠道的神经丛、迷走神经等处也发现了lewy小体。进一步观察发现,身体从上到下存着大量的lewy小体,很多病人在运动障碍之前就伴有嗅觉障碍、肠道障碍,睡眠障碍等。只是它们不太影响正常生活。等你感觉到“震颤”时,可能已经晚了,它已经影响到中脑,后期还会有认知障碍。现在来看,这个疾病一开始从周围神经丛,然后到脑干,最后到大脑皮层。因此,它是一个进展型的疾病。

  关于帕金森病的发病机理,现在一个比较新的假说认为蛋白降解系统出现问题导致了帕金森病。所谓蛋白降解系统有些类似于我们城市里的清洁工。正常情况下,市民日常生活垃圾、城市街道的清洁都离不开清洁工人起早贪黑的劳作,如果哪天清洁工罢工了,那么垃圾就会囤积发臭,城市里就会臭气熏天。人体内的蛋白降解系统就如同城市里面的清洁工,它清除细胞产生的代谢废物,保持细胞机体的正常运转。如果蛋白降解系统出现了问题,那么未被处理的代谢物会在细胞内囤积,进而导致我们细胞变性和死亡。

  记者:您从事帕金森病等神经退行性疾病的病理生理机制研究长达25之久,你们主要做了哪些方面的工作?

  乐卫东:一开始,我在仁济医院周孝达教授和中科院药物研究所金国章院士的指导下从事了帕金森病的临床和药理研究。这些年一直从事这方面的工作。早期我们分离原代的神经元细胞,建立多巴胺细胞株,提纯神经营养因子修复多巴胺神经损伤;我们发现帕金森病患者中脑100%的都存在炎症细胞浸润,我们通过遏制炎症可以减少神经损伤,可见免疫系统也参与到其中;之后我们在帕金森病神经保护方面做了大量工作。

  最近,我们集中于寻找调节中枢多巴胺神经细胞发育分化和变性的基因和分子通路,有一些新发现。 此外,我们在蛋白降解系统方面我们也做了大量工作,发现帕金森病有蛋白降解的缺陷;基因突变和常用的杀虫剂和除草剂可导致蛋白降解系统的功能丧失,从而产生神经细胞变性和帕金森病。

  当然,这个疾病很复杂,我们在认识他的过程中,学到了很多东西,但是真正理解帕金森病要走很长的路。

  记者:对于帕金森的治疗,现在是否存在比较有效的治疗方式方法?

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