■治疗肾性贫血延缓疾病进展

　　王汉民教授介绍，肾间质纤维化在慢性肾脏病的进展中具有重要作用。肾间质纤维化除导致肾小管毁损外，还使肾小管周围毛细血管的数量减少，血小板反应素-1过度产生，血管内皮细胞生长因子(VEGF)合成减少，肾小管及肾小管周围毛细血管阻塞，加重肾小管细胞的缺血性损害和氧供给的减少，而且残存的肾小管细胞可增加氧的消耗。肾小管周围毛细血管的阻塞可增加肾小球毛细血管的压力，最终导致肾小球硬化。

　　慢性肾脏病进展的最终组织学特征表现为肾小球硬化、肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾单位毁损是慢性肾脏病发展的直接后果。动物实验显示，大部分肾切除大鼠，其肾单位减少导致肾小球毛细血管压力增加，残余肾小球肥大，足细胞损伤和细胞外基质产生过度。在这一过程中，血小板源生长因子(PDGF)和β转化生长因子(TGF-β)起着重要作用。ACEI类药物或低蛋白食物就可防止肾小球硬化的发生。

　　在rHuEPO问世之前，人们曾用多种贫血治疗药物(如铁剂、叶酸和维生素B12等)治疗肾性贫血，但疗效均不理想，rHuEPO的应用使肾性贫血的治疗效果大为改观。目前已知，纠正贫血能增加组织氧的供应并减轻低氧;血红蛋白的提高有助于肾组织的氧传送，从而减轻肾组织破坏，延缓慢性肾病进展。动物试验证实，给予慢性肾功能衰竭大鼠rHuEPO治疗，8周后其血红蛋白显著提高，肾功能明显改善，肾脏病理损害明显减轻。研究结果显示，应用rHuEPO治疗的大鼠血清及肾组织中血红蛋白氧合酶-1的活性与表达明显增高，从而增加肾小管上皮细胞的抗炎能力。

　　有研究发现，促红细胞生成素有抗氧化应激和抗细胞凋亡作用。贫血和氧化应激之间的联系源自于以血液中的红细胞为主的抗氧化成分，其抗氧化效应是通过谷胱甘肽系统，如超氧化物歧化酶或过氧化氢酶、红细胞膜上的小分子蛋白、维生素E或辅酶Q与活性氧的反应来实现的;红细胞还可以通过戊糖磷酸途径或谷胱甘肽还原酶补充氧化型谷胱甘肽的消耗。实验资料显示，促红细胞生成素与其受体结合可激活核转录因子(NF-kB)，增强谷胱甘肽或超氧化物歧化酶蛋白的表达，发挥抗氧化作用。促红细胞生成素有提高红细胞寿命的能力，主要通过抗凋亡蛋白的过度表达和促凋亡分子的磷酸化介导。促红细胞生成素的抗凋亡效应在其他有促红细胞生成素受体的细胞如神经细胞中也观察到，在肾脏的内皮细胞和近曲小管上皮细胞均有促红细胞生成素受体的表达。近年来的体外研究显示，促红细胞生成素类药物有保护内皮细胞和血管平滑肌细胞的抗凋亡作用，体外和体内实验研究还提示，它还有促血管生成的特性。因此，应用rHuEPO治疗肾性贫血的最终结果是可减轻肾小管损害和肾间质纤维化。

　　■效果得到临床试验证实

　　王汉民教授认为，肾小管细胞的缺氧是肾间质纤维化和肾小管细胞毁坏的主要原因，应用促红细胞生成素类药物治疗纠正贫血可以增加肾小管细胞氧的供给，减轻肾小管损伤，保护由于肾小管损伤导致的肾单位的丢失。此外，由于减少了低氧导致肾间质细胞外基质的增生和促纤维化因子释放，氧化应激的减轻以及抗细胞凋亡作用，均为延缓慢性肾脏病进展带来了益处。

　　20世纪90年代初进行的多项临床研究均显示，应用rHuEPO治疗肾性贫血可以延缓慢性肾脏病的进展。其中一项前瞻性研究包括83例严重肾功能受损(平均GFR为10毫升/分钟)和贫血[平均红细胞压积(Hct)为26.8%]的患者，经过两个月稳定期后，随机分为两组，43例接受rHuEPO治疗(Hct目标水平为35%)，40例未接受rHuEPO治疗，随访48周，rHuEPO治疗组达到目标值(如16周)后进行统计分析，结果显示，患者GFR下降率比未接受rHuEPO治疗组降低了3/4。另一项前瞻性研究包括73例贫血(平均Hct为27.4%)和严重肾功能受损(平均肌酐清除率为18.2毫升/分钟)的患者，经过8周稳定期后，这些患者随机被分为接受(42例)或不接受(31例)rHuEPO治疗组。rHuEPO治疗组患者的Hct目标水平为33%~35%，随访期为36周。研究结果表明，肌酐水平升高1倍者治疗组为52%，而不接受rHuEPO治疗组为90%(P<0.0005);需要透析者接受rHuEPO治疗组仅为33%，而不接受rHuE鄄PO治疗组为64%(P<0.0005)。研究还提示，应用rHuEPO治疗可以延缓慢性肾脏病引起的肾功能下降。