主持人：遗传咨询的步骤是怎么样的?

　　郝爱勇：1.明确诊断

　　好的遗传建议必须基于准确的诊断;没有准确的诊断就不能实现好的咨询。除了采集家族史细节，对先证者也要仔细检查，其他有风险的家庭成员也要进行检查。如果先证者已过世，那么应该查阅并总结先证者的医疗记录。

　　用来确立诊断的实验室研究通常包括染色体分析、DNA分析或血、尿及培养细胞的生化检查。随着技术的发展，可以对一些病例的存档样品(例如：石蜡包埋组织块)作DNA分析。完整的病史和各种临床及实验室研究可以帮助解决这些疑难病例。

　　应注意以下几点：

　　⑴病史：

　　①区别与遗传病有类似临床表现的非遗传性疾病，如妊娠期病毒感染所致的畸形，分娩损伤造成的某些后遗症;

　　②注意患者的发病情况，某些遗传性疾病在出生时并不发病，而是在较晚的时候才表现出症状;

　　③注意患者血缘亲属与非血缘亲属的发病情况;

　　④详细家系谱调查与分析;

　　⑵临床检查：如多基因遗传病主要靠临床检查;

　　⑶实验检查：如先天性代谢病和血红蛋白病的实验室检查;

　　⑷细胞染色体核型分析。

　　根据以上各项检查进行综合分析，做出正确诊断。

　　2.确定遗传方式

　　遗传病的遗传方式一般分为：

　　⑴染色体病：由染色体数目异常和结构异常所引起的疾病。又分常染色体病、性染色体病和染色体病携带者。

　　⑵单基因遗传病：主要受一对基因所控制，又分常染色体显性或隐性遗传、X连锁显性或隐性遗传、Y连锁遗传。

　　⑶多基因遗传病：有一定的遗传基础，有家族倾向，它的遗传形式是几对基因或环境因素共同作用的结果。

　　目前已知遗传病的遗传方式基本已经明确，所以如果诊断明确，遗传方式就可以确定。

　　3.推算再发危险率与建议指导

　　后面我们会重点讲到。

　　主持人：染色体病如何理解?

　　郝爱勇：1.概况

　　染色体病是由于染色体数目、形态或结构异常而引起的临床综合征。

　　通常分为常染色体病和性染色体病两大类。常染色体病由常染色体异常引起，临床表现为先天性智力低下、发育滞后及多发畸形。性染色体病由性染色体异常引起，临床表现为性发育不全、智力低下、多发畸形等。在自然流产胎儿中有50%左右是由染色体异常所导致;在新生儿中，染色体病的发生率是0.5～1%。染色体病患者通常缺乏生活自理能力，部分患者在幼年就夭折，所以，染色体病已成为临床遗传学的主要研究内容之一。

　　目前的染色体病超过500多种，染色体畸变的形式可以分为自发畸变、诱发畸变和亲代遗传三种。具体到原因可以由各种放射线、辐射源的物理因素;药物、农药、工业毒物、食品添加剂等化学因素;真菌毒素和病毒的生物因素;以及母亲高龄和遗传因素等。

　　染色体畸变中，以染色体的结构畸变为主，染色体数目异常为辅，大多数都是发生在精子或卵子减数分裂的时候，少部分染色体数目异常发生在体细胞不分离的时候。

　　2.临床常见的染色体病

　　染色体结构畸变最常见，临床上的结构畸变主要有易位、缺失、倒位、重复等，数目畸变主要有三体、整倍体、多倍体、单倍体等。最常见染色体病的发病顺位是性染色体病、平衡易位、21三体综合征和18三体、13三体综合征等，这样的顺序。

　　染色体畸变，引发三种结果，即自然流产、出生缺陷和携带者。

　　性染色体病占所有染色体病的1/3，大多数要到青春期第二性征发育时才显现出症状。共同的特征是性征发育不全或性生殖器官畸形、智力较低。

　　其中最常见的是先天性睾丸发育不全，染色体核型是47，XXY，2个X的男性，偏女性，主要症状是身材高大、四肢细长、阴茎短小、睾丸不发育、小睾丸或隐睾，没有精子生成，所以不育，即使少部分人有精子产生，他的精子也就分为了24，XX，和23，Y两种，由于前者几乎不能受精，所以向下传递的危险性不大;患者的阴毛呈女性分布，也就是常说的倒三角，胡须、腋毛等体毛稀少，甚至没有，没有喉结，皮肤细致，甚至有乳房发育。这是不经化妆的伪娘。这个病在所有的染色体病中最常见。通常是因为母亲的卵子在减数分裂的时候，X染色体发生不分离导致。

　　排在第二位的是超雌综合征，也叫XXX综合征，也就是女性的47，XXX。虽然叫超雌，她的表现并没有哪个方面超过正常女性，乳腺大多数都发育不良，卵巢功能异常，月经失调或者闭经，1/3患有先心病，智力往往低下或者有精神异常。超雌综合征，只有少数病人具备生育能力，新生儿中的发病率是1/1000，比21三体略低。发生的原因是母亲卵子在减数分裂时染色体不分离。

　　第三常见的还是男性发病的超雄综合征，染色体核型是47，XYY，性染色体有2个Y的男性，所以，很阳刚，看起来同正常的男性差不多，发病率比21三体稍微少一些，占男性的1/700之一。这个病的患者有生育能力，少部分患者睾丸发育不良、生育力下降，但大多数可以生育，子代多数正常。患者身材高大，智力正常或者稍微低下，多数有性格和行为异常。在服刑人员和精神病人中有3%患有超雄综合征。这个病是由于父亲的精子在第二次减数分裂时发生的Y染色体不分离而导致的。

　　排在第四位的是特纳综合征，(图片)染色体核型是45，X，少了一条X染色体。也叫先天性卵巢发育不全综合征。染色体核型中没有Y，所以是女性患者，也比较常见，身高一般较矮，低于150公分，原发性闭经，第二性征发育不良，肘外翻、蹼颈，也就是脖子上长出了像鸭子脚趾之间划水的皮膜，看照片。

　　特纳综合征在活婴中的发病率是1/2500，在自然流产中的发生率为15%～20%，表明患上这个疾病的胚胎，多在怀孕早期就死亡或流产。发生的原因是父亲或母亲形成生殖细胞时，发生性染色体不分离或者X染色体丢失所导致。

　　在自然界中，有一种家畜是天然的染色体疾病携带者，就是驴和马交配后生育的骡子。骡子似驴非驴，似马非马，比驴、马都高大，出生后10个月就和它妈妈的能力相媲美。要是驴子，需要长到4～6岁时，才能达到成年体格的95%，这是“杂交优势”所给予它的长处。

　　但是，骡子一般都不能繁殖后代。因为它的双亲来自于马和驴。由于马与驴之间的种属差异，马有64条染色体，驴是62条，因此，骡子的染色体数是63条，骡子性成熟以后，再形成精子或卵子时，有的染色体没有相对应的同源染色体进行配对，实际上就像超雌综合征或21三体综合征，很少具有生育能力。

　　染色体平衡易位，在临床上也比较常见。也就是两条非同源染色体发生“内部搬家”的交换后，基因组成和表型一般都保持不变。因此这种易位对基因表达和个体发育一般没有严重影响。

　　我们知道人类染色体的数量和结构是相对恒定的，不能随便多一点或少一点，否则就可能出毛病。染色体平衡易位是指两条染色体发生断裂后相互交换，仅有位置的改变，没有可见的染色体片段的增减。也就是遗传物质的“内部搬家”。

　　由于染色体的总数没有变化，所含基因也没有增减，所以，平衡易位携带者通常不会患有异常表型，外貌、智力和发育等通常都是正常的。

　　然而，平衡易位的携带者与正常人婚后孕育的子女中，有的子女染色体可能获得增多，有的子女可能减少，这就会出现遗传物质总数不对的状况，破坏了遗传物质的平衡，导致胎儿畸形或自然流产。

　　平衡易位是人类中最多的一类染色体结构畸变，在新生婴儿中的发生率约为1/300～1/40。在普通人群发生率为1.9%。染色体平衡易位患者流产和生育畸形儿的可能性极高，生出健康儿的比例不足三分之一。

　　21三体综合征，也就是大家耳熟能详的唐氏综合征，也叫先天愚型、唐宝宝;95%是母亲的卵子减数分裂时，21号染色体不分离，导致的异常卵子与正常精子结合而成的;5%是由父母携带易位核型遗传而来。发病率1/700左右，孕中期所做的唐筛，就是筛查这个综合征。

　　这个病的临床表现是智力低下、语言发育障碍、行为障碍、运动发育迟缓、生长发育障碍等，大家都知道优秀的弱智指挥家，舟舟，他就是一个具备21三体综合征外貌的典型的患者。只是他的智力低下程度较轻而已。

　　这个病与孕妇年龄非常相关，25岁的发生率为1/1100、30岁1/1000、35岁1/380、40岁1/100、45岁1/30，年龄越大发病率越高。

　　除了与孕妇的年龄偏大相关外，怀孕前后有病毒感染的孕妇、服用致畸药物、接受过放射线或高剂量电磁辐射暴露的孕妇，都容易生育21三体患儿。筛查方法是孕期检查颈后透明带、甲胎蛋白降低、游离雌三醇降低、游离β-hCG增高等指标来筛查21三体的风险。

　　18三体综合征的发病率为1/5000～1/4000，13三体综合征的发病率在1/7000～1/5000，症状较轻，但临床表现更加多样化，这里不再展开。

　　3.染色体病的再生育风险

　　造成染色体病的原因，是父母生殖细胞的新畸变和父母遗传，以前者为主。已经孕育一个染色体病的病儿的夫妇，下一次怀孕，有多大的风险，主要有下面几种情况：

　　⑴夫妇核型正常：经过染色体检查以后，夫妇如果是正常人，没有生育过病儿的风险为2‰～5‰;如果已经孕育过一胎染色体病儿，那么一般的再发风险约为1/60，比正常孕妇大10倍以上，当然还与孕妇的生育年龄有关，年龄越大，发病率越高;这类孕妇在再次怀孕后要做产前诊断;

　　⑵如果夫妇一方有染色体异常，尤其是染色体平衡易位携带者，如果父亲是平衡易位，出生患儿的风险为2%～3%，如果母亲是平衡易位，风险为10%;

　　⑶夫妇之一为倒位携带者，理论上倒位携带者可以产生四种配子，其中一种是正常、一种携带有倒位染色体、另两种有染色体重复和缺失。后两种配子受精后将生育染色体病患者;

　　⑷夫妇之一是平衡易位携带者，理论上，平衡易位携带者可以产生18种类型的配子，其中一种是正常，一种是平衡易位型，其余的是不平衡配子。不平衡配子受精后都有可能生育异常后代。

　　虽然看起来平衡易位生育缺陷后代的概率会很大，但实际上，平衡易位携带者生育染色体病的风险远较理论值要低得多。我在习惯性流产的讲座中就讲过，这是因为一部分患儿发生了自然流产，更多的是，身体内的自然选择功能在起作用，没有异常的精子、卵子更容易怀孕，这就是质量好的精子在自然选择中具有的优势，也是我们在孕前进行精卵优化的理论基础之一。

　　由于染色体病的再发风险不容易理解，我就给大家举例说明。

　　4.再发风险举例

　　以21三体综合征为例，我们来看看染色体病再发风险的问题：

　　一位35岁生育过疑似先天愚型患儿的新妈妈，准备再次生育，担心再生育不好的孩子，过来咨询。

　　对这种情况，首先要明确患儿的染色体核型。就是首先要对患儿进行染色体核型检查。

　　如果是单纯的21三体综合征，当然95%是属于这种情况，那就表明患儿的疾病来源于母亲卵子新发的畸变，她再次怀孕生育先天愚型患儿的风险，也就是她这个年龄的风险，她35岁，风险在1/380左右;

　　如果患儿是易位型先天愚型的核型，就要检查夫妇双方和家庭成员的核型。她和她的丈夫应该首先检查，通常，她是易位携带者的可能性高于丈夫10倍。

　　如果她们夫妇之一是14/21或13/21或15/21易位携带者，在生出先天愚型患儿的理论值是25%，实际的可能性在10%左右，这仍然是因为携带有异常染色体的生殖细胞在自然选择中难被选择和受精所导致;

　　如果她们夫妇之一是21/21易位携带者，就不可能生出正常的孩子;其中的50%是21单体型会自然流产;另50%是21/21易位型先天愚型;再次生育时仍然会有1/2流产、1/2成为易位型先天愚型患儿，也就是100%出生的孩子都是先天愚型缺陷儿。

　　如果她们夫妇都不是易位携带者，说明所生的患儿是由于新的畸变所导致的小概率事件，35岁的风险与其他正常同龄人一样，是1/380左右。

　　后来通过对患儿的检查，疑似患儿的核型是47，XY-13，+t(13q21q)，确诊为13/21易位型先天愚型患儿。因为是易位型，不是新发生的畸变所导致，因此，仍然需要她们夫妇的核型检查。

　　同预料的一样，丈夫正常，女方的核型是46，XX，-13，-21，+t(13q21q)13/21易位携带者，因此，在其他孕前检查的基础上，我给她制定了详细的精卵优化方案和受孕方案，并让她在怀孕16、7周的时候做染色体检查，后来看到结果给我打电话，怀了个正常的孩子，是激动地哭着告诉我的。

　　一个健康的孩子对家庭太重要了，这是没有经历的人不会体会的。

　　接着这个故事，如果她们夫妇年轻，妻子有易位携带，说明这个携带是来自家族的，因此，如果妻子还有处于生育期的兄弟姐妹，也要去做染色体核型检查，以便更有效的在生育之前就预防先天愚型患儿的出生。

　　其他的染色体病的咨询和分析，也大抵如此，帮助有风险的夫妇减少风险、怀上健康的宝宝最重要。

　　5.染色体畸变的预防

　　我们说过，染色体病大多数是新发的畸变，这种畸变往往是有诱因的、是偶发的，是小概率事件。因此，对孕育过染色体病患儿的夫妇以及高龄未准妈妈，怀孕前要做好更加充分的准备，尤其围绕精子、卵子减数分裂和受精的敏感时间，加强保护和健康促进，否则，有可能还会重蹈覆辙。